Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна)

Синтез природных веществ, в том числе обладающих полезными свойствами, - это лишь одна, наиболее очевидная, но далеко не единственная задача органического синтеза. Как показывает весь опыт органической химии, вещества, обладающие полезными свойствами, могут быть получены не только путем копирования «изделий» Природы. Очень часто практически полезные вещества получаются в результате исследований, совершенно не связанных с синтезом природных соединений. Здесь, однако, возникает серьезная проблема, а именно: какие критерии могут быть положены в основу выбора конкретной цели синтеза и в какой степени предсказуемы свойства ранее неизвестного соединения? В действительности, многие свойства вещества могут быть надежно предсказаны a priori просто из анализа его структурной формулы. Так, не очень трудно четко указать на некий минимальный набор структурных элементов, которые должны присутствовать в молекуле вещества для того, чтобы оно обладало, скажем, свойствами красителя, душистого или взрывчатого вещества, инсектицида, клея, пластификатора или даже лекарства определенного спектра действия. Предсказания такого рода могут быть сделаны как на основании аналогии с уже имеющимися данными, так и на основе серьезного теоретического анализа. Однако наиболее общим и устойчивым свойством рекомендаций, полученных в результате такого анализа, является их неоднозначность.

Эмпирический выбор перспективного соединения среди большого числа родственных кандидатов особенно характерен для работ по созданию новых лекарственных и вообще биологически активных препаратов. Здесь теория (а чаще простая эмпирика) позволяет лишь предположить (но отнюдь не гарантировать!), что те или иные соединения, содержащие определенный набор структурных фрагментов, будут проявлять желаемую активность. Множество же других важнейших особенностей будущего лекарства, таких, как, токсичность, способность накапливаться в организме или, наоборот, быстро выводиться из него, возможные краткосрочные или долговременные побочные эффекты, комплекс физико-химических свойств, обусловливающих различные возможности введения в организм и устойчивость при хранении и стерилизации, совместимость с другими лекарственными препаратами и многие другие, почти не поддаются априорной оценке. Поэтому после обнаружения перспективной биологической активности того или иного вещества, выделенного из природного источника или синтезированного в лаборатории, всегда следует серия работ по синтезу ряда его аналогов и сравнительное изучение всего комплекса их свойств, существенных для оценки возможностей их практического использования.

Классическим примером может служить история создания сульфаниламидных препаратов. Первоначальным стимулом к изучению этих производных явилось наблюдение, что наличие сульфаниламидной группировки в молекуле азокрасителя резко увеличивает его способность связываться с шерстяными волокнами. В то время считалось также, что поскольку стенки бактерий состоят в основном из белковых молекул (что совершенно ошибочно!), то сульфаниламиды могут активно связываться и со стенками бактерий и таким образом ингибировать их рост. В ходе дальнейших исследований совершенно случайно была обнаружено, что сульфаниламид, «красный пронтозил», обладает удивительно высокой активностью против стрептококковой инфекции на мышах. Наиболее удивительной особенностью лекарственного действия было то, что препарат был очень активен в испытаниях на животных in vivo, но его активность падала почти до нуля при стандартных тестах на культурах бактерий in vitro. Разгадка этой тайны была вскоре найдена. Оказалось, что препарат сам по себе неактивен по отношению к стрептококкам, но в организме мыши он претерпевает восстановление (хорошо известная реакция азосоединений), давая сульфаниламид, который и является активным бактерицидом.

Вслед за этим открытием последовал настоящий взрыв синтетической активности, и к 1947 г. было получено и испытано в качестве потенциально полезных лекарственных препаратов более 5000 сульфаниламидов. В результате столь широкого скрининга удалось отобрать примерно 100 соединений, обладающих желаемым комплексом свойств. Из них менее дюжины оказались в конце концов практически пригодными в качестве лекарств, а некоторые из них до сих пор находятся в арсенале средств борьбы с бактериальными инфекциями.