Планирование «от целевой структуры»
На практике далеко не всегда удается воспользоваться теми преимуществами, которые сулит столь точный выбор исходных соединений, как в биомиметическом подходе. Гораздо чаще анализ сложной молекулы не позволяет в ее структуре усмотреть «подсказку», указывающую на подходящие исходные соединения и пути перехода от них к целевой структуре.
Общий и более надежный (хотя и значительно более длинный) путь к решению состоит в кропотливом логическом анализе, содержание которого - последователъная разборка целевой структуры на все более и более простые предшественники, ведущая в конечном итоге к доступным исходным соединениям. Согласно Кори, «ретросинтетический анализ - это метод решения задачи трансформации структуры целевой молекулы в последовательность прогрессивно упрощающихся структур по схеме, завершающейся простыми или продажными исходными соединениями, которые можно использовать для химического синтеза». Общая методология такого подхода и его приложения к решению конкретных синтетических задач суммированы в блестящей монографии Кори и Ченга.
Ретросинтетическое упрощение любой целевой молекулы состоит в последовательных разборках («disconnections», по оригинальной терминологии Кори) входящих в ее состав связей. В принципе такой анализ можно начать с любой связи и шаг за шагом довести его до простейших предшественников. Однако если такую последовательную разборку вести бессистемно, то это приведет к почти бесконечному числу вариантов, что сделает сам подход бесполезным с практической точки зрения. В то же время продуманный ретросинтетический анализ, управляемый химической логикой и подчиненный тщательно отобранным критериям выбора каждого шага, оказывается мощным инструментом для разработки эффективной стратегии синтеза. При таком использовании этого инструмента можно обнаружить несколько достаточно хорошо различимых этапов. Среди них наиболее труден и наиболее важен первый шаг в разборке целевой структуры.
Еще до первых попыток ретросинтетической разборки целевой молекулы бывает полезно проанализировать общий характер синтетической задачи с тем, чтобы выделить стратегические подзадачи, характерные для данной структуры, и определить оптимальную последовательность решения этих субзадач.
Еще до первых попыток ретросинтетической разборки целевой молекулы бывает полезно проанализировать общий характер синтетической задачи с тем, чтобы выделить стратегические подзадачи, характерные для данной структуры, и определить оптимальную последовательность решения этих субзадач. Так, например, в известном синтезе стероидов по Вудворду ключевой проблемой являлась сборка тетрациклической системы с функциональными группами при С-3 и С-17. Кетогруппа при С-3 была необходима для введения функциональных групп в циклы А и В, а функциональная группа при С-17 обеспечивала возможность введения в это положение заместителя. Как мы уже знаем, трансформация имеющихся функциональных групп обычно не составляет проблемы, так же как и введение алкильного заместителя к функционализированному центру. Таким образом, в первом приближении конкретная природа функциональных групп, введенных в определенное положение промежуточного продукта синтеза, не столь важна, поскольку такие группы могут быть далее модифицированы (или удалены) таким образом, чтобы получить имеющийся в целевом соединении структурный и функциональный ансамбль.
Вудвордовский синтез иллюстрирует общую идею начальных шагов ретросинтетического анализа: начинать с отщепления «привесков» (алкильных, арильных групп и т.п.), заменяя их функциональными группами в соответствующих положениях. Такие «отстригаемые» группы, по всей вероятности, легко смогут быть введены на место на заключительных стадиях синтеза (при условии, что синтез правильно спланирован и что не сработает «закон Мерфи»).
Сходным образом, если в составе структуры имеются гетероатомы, не включенные в гетероароматические циклы, имеет смысл начинать ретросинтетический анализ с разборки связей углерод - гетероатом, поскольку обратные операции сборки таких связей обычно представляют собой в сущности достаточно тривиальные трансформации функциональных групп. Наличие в целевой молекуле малых циклов (таких, как циклопропановые или эпоксидные) почти автоматически диктует разборку этих фрагментов на первых стадиях ретросинтетического анализа, так как такие группировки можно ввести с помощью очень надежных общих методов.
Преимущества, достигаемые путем предварительного ретросинтетического упрощения целевой структуры, достаточно очевидны. Прежде всего, это позволяет отнести на заключительные стадии синтеза наиболее надежные, не вызывающие затруднений реакции, тогда как потенциально рискованные сдвигаюся на начальные этапы синтеза. Такая композиция схемы существенно снижает затраты времени и средств в случае (всегда возможной) неудачи. С другой стороны, и это очень важный аспект, стратегия предварительного упрощения целевой структуры устраняет трудности, связанные с «протаскиванием» высокореакционноспособных, лабильных функциональных групп через многостадийные последовательности других реакций и тем самым снимает многие проблемы обеспечения селективности последних.