Биомиметика ферментов и молекулярного узнавания

Современная органическая химия может с гордостью заявить о своей способности синтезировать неизвестные Природе соединения огромной сложности и об обладании набором разнообразнейших методов, позволяющих выполнять почти любые химические трансформации. Такое заявление надежно подкрепляется множеством выдающихся достижений органического синтеза последних десятилетий. Тем не менее, впечатление от таких «мажорных аккордов» немедленно тускнеет при сопоставлении с работой химических механизмов даже простейшей живой клетки. Тысячи соединений (и простых, и исключительно сложных) синтезируются ферментами в любой момент жизни клетки при обычных (физиологических) условиях: в воде, в узком интервале значений рН, без применения высоких температур и давлений и без помощи наших суперактивных реагентов типа сверхкислот, сверхсильных оснований, щелочных металлов, галогенов, литийорганических соединений и т. п В любой клетке непрерывно осуществляются многостадийные синтезы огромного разнообразия органических соединений, необходимых дня поддержания ее жизни. Все эти синтезы выполняются за считанные минуты с количественными выходами и строго регио- и стереоспецифично! Это означает, что все наиболее трудные проблемы стратегии и тактики органического синтеза уже давно решены на «химических комбинатах», оперирующих в любой живой системе. Такое высочайшее совершенство биосинтеза невольно вызывает у химиков смешанные чувства и восхищения, и подавленности от сравнения своих скромных возможностей с достижениями Природы.

Экспериментальные исследования путей биосинтеза дают обширную информацию о химии этих процессов. Эти знания обеспечивают твердую основу для всей области биомиметических путей синтеза разнообразных природных соединений, которые используют стратегические принципы, разработанные Природой (например, синтез морфина). Однако, несмотря на многочисленные экспериментальные данные о механизме основных биохимических трансформаций, нам все еще слишком мало известно о способе действия фермента как катализатора. Был предложен целый ряд гипотез для объяснения замечательной способности ферментов осуществлять высоко эффективный и селективный катализ. Это было предметом многочисленных исследований по созданию специальных химических моделей ферментативного катализа. Кроме того, имеются еще более важные аспекты ферментативного катализа, а именно: способность ферментов в нужный момент узнавать свой субстрат среди тысяч органических соединений, присутствующих в клетке, и регулируемость активности ферментов. Деятельность сотен и тысяч ферментов, одновременно оперирующих в любой живой системе, требует же - сткого управления с тем, чтобы в каждый данный момент и в каждом конкретном месте вполне определенный набор соединений синтезировался (или подвергался расщеплению), удовлетворяя текущие потребности организма. Более того, на разных стадиях жизненного цикла и при изменяющихся условиях существования потребности организма в тех или иных веществах драматически изменяются. Поэтому регуляторные механизмы должны быть, с одной стороны, очень жесткими, а с другой - чувствительными к химическому окружению и другим внешним условиям. Ошибки в регулировании могут иметь летальные последствия, а потому правильное функционирование управляющих систем жизненно важно в любой момент и на всех уровнях биологической организации, от органеллы, клетки, ткани или органа до целостного организма и популяции (в последнем случае это дарвинский отбор генов).

Для современной химии нет более вдохновляющей задачи, чем создание искусственной молекулярной системы, способной функционировать подобно ферментам с их эффективностью, селективностью и управляемостью. Не будет преувеличением сказать, что создание искусственного катализатора такого типа будет воистину революционным прорывом в химической науке и приведет к глубоким, принципиального характера изменениям и в лабораторном, и в промышленном синтезе, к изменениям самого лица нашей цивилизации (чтобы не быть голословными, упомянем только такие ожидаемые последствия подобного достижения, как колоссальный прогресс в химической промышленности и тех областях экономики, где используются ее продукция, ликвидация проблемы отходов и связанных с ней экологических затруднений и катастроф, решение продовольственной проблемы с помощью промышленного синтеза, принципиально новые возможности в фармакологии и медицине).

Ферменты - очень сложные органические молекулы, представляющие собой глобулярные белки. Их каталитические центры состоят их ряда атомных групп, природа и взаимное расположение которых в пространстве строго детерминировано, что, собственно, и определяет каталитическую активность фермента. Все структурные и пространственные особенности каталитического центра заданы как последовательностью аминокислотных остатков полипептидной цепи данного белка (первичной структурой), так и упаковкой этой цепи в фиксированную конформацию белковой глобулы (ее вторичной и третичной структурами). Поэтому для химиков нет смысла пытаться построить искусственный структурный аналог такой чудовищно сложной конструкции, добиваясь сходства со свойствами оригинала. Не говоря уже о практически непреодолимых трудностях подобной задачи, она и смысла большого не имеет (если только мы не хотим создать искусственную жизнь). Дело в том, что каждый фермент решает узко специализированную задачу, а эта специализация лишь изредка совпадает с задачами «человеческой» химии. Смысл всей проблемы не в этом, а в том, чтобы обеспечить дизайн квазиферментов под реальные задачи (ну, например, расщеплять высшие парафины до низших, т.е. делать бензин из мазута), т. е. не копировать или моделировать живые ферменты, а научится делать ферменто-подобные катализаторы на заказ (не копировать природу, а учиться у нее, воспринять ее методологию, а не результаты!). Кроме того, ферменты как катализаторы для лабораторного или промышленного синтеза крайне неудобны из-за своей лабильности [денатурации при повышенных температурах или неблагоприятных (отнюдь не очень жестких) химических воздействиях, а также способности к деградации микроорганизмами внешней среды (попросту говоря, к гниению)]. Наконец, если некий известный фермент потребуется в макроскопических количествах, то получить его сейчас можно наиболее эффективно биосинтезом с помощью методов генной инженерии, а отнюдь не чисто химически.