Образующие аддукты нуклеиновых кислот

Патогенез:

После поступления в кровь иприты быстро распределяются в организме. Метаболизм идет очень быстро. Поражение ипритами складывается из местного и резорбтивного действия. Местное действие проявляется в виде эриматозного, эриматозно-буллезного, язвенно-некротического дерматита.

Резорбтивное действие характеризуется угнетением кроветворения, ЦНС, нарушением кровообращения, пищеварения, всех видов обмена веществ, терморегуляции. Подавляется иммунная система, поэтому отмечается наклонность к присоединению вторичной инфекции.

Анализ клинических особенностей поражений ипритами позволяет произвести сопоставление с ионизирующими излучениями. Их сходство проявляется в действии на кровь, на регенеративную способность тканей, в развитии кахексии и депрессии, угнетении имуннореактивных систем. Поэтому иприты нередко называют лучевыми ядами. Под влиянием ипритов происходит остановка процессов клеточной дифференцировки, что именуется цитостатическим действием. Большие дозы ОВ повреждают хромосомный аппарат ядра клетки, что лежит в основе мутагенеза. Увеличение дозы и времени контакта иприта с клетками вызывает распад ядра и разрушение структуры клетки, что называется цитотоксическим действием. Цитотоксическое действие ипритов объясняется алкилированием пуриновых оснований нуклеотидов, образованием ковалентных связей с белками, ингибированием ряда ферментов, активацией перекисных процессов и угнетением антиоксидантной системы, угнетением обмена цитокинов.

К повреждению клеток при действии ипритов приводят: алкилирование нуклеиновых кислот, повреждение смежных участков комплементарных нитей ДНК, препятствующее нормальной репарации, угнетение процесса энергообразования в клетке, нарушения внутриклеточного обмена кальция и последующая активация фосфолипаз и гидролаз.

Последовательно происходящие на молекулярно-мембранном уровне цистостатические, мутагенные и цитотоксические изменения получили название алкилирующего действия ипритов.

Алкилирование - биохимическая реакция вытеснения атомов водорода из аминных и сульфгидрильных групп, из аминных и нуклеиновых кислот. Молекула иприта вытесняет функциональную группу нукдеотида. Одновременно с повреждением синтеза нуклеиновых кислот происходит нарушение полимеризации аминокислот, усиливается распад полипептидов, нарушается функциональная активность ферментных систем. Они ингибируют синтез белка и клеточного деления с образованием аддуктов нуклеиновых кислот. Ведущим механизмом при интоксикации ипритами является повреждение структуры полинуклеотидов и нарушение энергетического обеспечения функций организма. Яды этой группы повреждают пуриновые основания ДНК и РНК, что приводит к нарушению последовательности нуклеотидов в них, разрушению полинуклеотидных цепей, образованию сшивок, что, в свою очередь, ведет к угнетению кроветворения, нарушению иммуногенеза, иммунодепрессии, угнетению репаративных процессов, появлению генетических дефектов. Иприты обладают способностью избирательно блокировать альфа- адренорецепторы сосудов, что ведет к патологическому депонированию крови, уменьшению кровотока в большом круге кровообращения, падению АД, развитию коллапса. В организме формируется цепь тяжелых рефлекторных расстройств. С места повреждения исходит афферентная импульсация, воспринимаемая как чувство боли и нестерпимого зуда, приводящая к нарушению функций внутренних органов. Развиваются гипоксия, гипотония и другие изменения, характерные для ипритного шока. Развитие гипотонии углубляется специфическим действием иприта на альфа- адренорецепторы. Иприты обладают кожно-нарывным действием, взаимодействуя со структурными белками клеточных мембран, происходит извращение структуры мембранных белков, что ведет к нарушению клеточной проницаемости и пузыреобразованию вследствие выпотевания цитоплазмы под верхний слой кожи.