Базовые рекомендации по разработке стратегии
Итак, на ряде типичных примеров можно увидеть, как планируют и как осуществляют современные органические синтезы. Естественно напрашивается вопрос: «Нельзя ли сформулировать общие правила, следуя которым можно освоить это искусство и научиться строить оптимальные синтетические планы?» Скажем сразу, что такого набора жестких правил не существует - творческая деятельность химика-синтетика справедливо называется творческой именно потому, что для нее нет готовых алгоритмов. Тем не менее, названные ниже несколько общих рекомендаций безусловно полезно принимать во внимание при планировании синтеза.
. Произвести тщательное изучение целевой структуры, как единого целого. Назначение этой начальной стадии планирования состоит в том, чтобы уяснить себе общий характер задачи синтеза и его субзадач с тем, чтобы выделить среди них собственно стратегические.
Центральная (стратегическая) проблема синтеза полифункциональных ациклических соединений (например, многих феромонов) - построение алифатической цепи, содержащей двойные связи нужной конфигурации в определенных положениях. Поэтому стратегия синтеза таких соединений может основываться либо на выявлении ненасыщенных синтонов с двойными связями требуемой конфигурации (как это было сделано в синтезе ювенильного гормона), либо на применении стереоселективных реакций для построения цепи, таких, как карбометаллирование алкинов.
В области синтеза простагландинов целостный анализ целевой структуры сразу же позволяет обнаружить генеральную стратегическую задачу: построить циклопентаноновую группировку с двумя боковыми цепями в требуемых положениях и с заданной стереохимией. Учет этих структурных особенностей приводит к разработке двух альтернативных подходов. В первом из них требуемая конфигурация создается путем выбора циклических предшественников со строго определенной ориентацией функционализированных заместителей (например, использование норборненового промежуточного продукта).
Наконец, рассмотрение целевой структуры как целостной молекулярной системы (а не как суммы соединенных фрагментов) позволяет иной раз обнаружить очень эффективные пути ее синтеза, такие, как кратчайшие схемы построения молекул эстрона, использованные Фольгардтом и Николау, или резистомицина в синтезе Келли.
. Избрать стратегическую реакцию. Известен ряд примеров использования стратегических реакций или тандема из нескольких реакций для сборки основного кора целевой молекулы. В синтезе 9-изоцианопупукеанона это была реакция Дильса-Альдера, в синтезе гельминтоспораля - альдольная конденсация, в синтезе эстрона по Торгову - последовательность реакций, ведущих к сборке цикла С, в синтезе перипланона - гидрокси-перегруппировка Коупа, в синтезе баскетана и кубана - комбинация [4+2]- и [2+2]-циклоприсоединения, в синтезах эстрона по Фольгардгу и по Николау - использование производных о-хинодиметана как диеновой компоненты реакции Дильса-Альдера.
Выбор стратегической реакции автоматически определяет как общую композицию схемы, так и последовательность стадий ретросинтетического анализа. Критерии выбора оптимальной стратегической реакции могут, вообще говоря, быть весьма разнообразными, но почти всегда приоритетным является требование обеспечения конвергентности общей схемы. Полезно также помнить, что при прочих равных условиях внутримолекулярные версии реакций почти неизменно оказываются гораздо эффективнее, чем их межмолекулярные аналоги, и потому особенно часто используются в современном синтезе.
. Избрать стратегическую связь. Эта рекомендация действенна в тех многочисленных случаях, когда первоначальный анализ целевой структуры не позволяет найти эффективную стратегическую реакцию, а потому приходится прибегать к ступенчатой разборке молекулы, связь за связью. Выбор первой связи в такой последовательности (стратегической связи, SB) предопределяет последовательность дальнейших шагов ретросинтетического анализа. Этот подход был проиллюстрирован синтезами квадрона.
Для выбора SB не существует твердых правил. Более того, нельзя сформулировать общие и строгие критерии такого отбора, применимые для анализа любой целевой структуры, поскольку каждая из них представляет собой уникальный ансамбль атомов. Есть, однако, несколько критериев, применение которых существенно упрощают задачу в тех случаях, когда требуется производить ступенчатую разбору целевой молекулы.