Базовые рекомендации по разработке стратегии

Разумеется, целесообразно избрать на роль SB такую связь, разборка которой ведет к максимальному упрощению молекулы. Например, для полициклических систем таковой обычно оказывается связь, разборка которой генерирует структуры с минимальным числом «привесков», циклических фрагментов, перекрытых мостиками, и циклов среднего размера. Иначе говоря, кандидатов на роль SB следует искать среди связей в мостиковых циклах, и связей, примыкающих к атомам, общим для нескольких циклов.

К вопросу о выборе SB, можно добавить, что эта задача значительно упрощается в тех случаях, когда при анализе целевой структуры уже с первого взгляда можно обнаружить связи, явно не пригодные на роль стратегических. Это связи в составе гетероциклических и карбоциклических ароматических систем и связи, локализованные в составе других легко доступных фрагментов (таких, как остатки моносахаридов, природных аминокислот, природных жирных кислот и т.п.).

. Произвести первичную ретросинтетическую обработку целевой структуры. Это очень важная стадия, существенная для всех названных выше процедур. Ее основная задача - выяснить кратчайшие пути для ретросинтетического создания комбинации функциональных групп (ретрона), позволяющей применить избранный трансформ. В случае твистана, например, применение алкилирования енолята для построения связи а потребовало ретросинтетического введения карбонильной группы в целевую молекулу, что трансформировало последнюю в непосредственный предшественник, содержащий необходимый ретрон.

Нередко случается так, что первичная ретро синтетическая модификация целевой структуры сопряжена с введением нескольких дополнительных стадий, удлиняющих общую схему синтеза. Тем не менее, выигрыш, который достигается за счет обеспеченной такими модификациями возможности использовать эффективную стратегическую реакцию, обычно с избытком компенсирует эти потери.

Следует также иметь в виду, что при первичной ретросинтетической обработке целевой структуры не только имеющийся в ней набор и расположения функциональных групп, но и сама структура скелета не должны рассматриваться как жестко фиксированная данность. Напротив, анализ возможных скелетных перестроек (в том числе перегруппировочных трансформов) может привести к воистину впечатляющим решениям. Поучительным примером плодотворности такого подхода может служить найденный Мета путь синтеза трициклопентаноидов (схема 3.22). Как помнит читатель, в этом синтезе первая стадия ретросинтетического анализа состояла в замыкании четырехчленного цикла путем кросс-сочетания боковых граней циклопенте- новых циклов субцелевой молекулы, что открывало возможность для успешного применения хорошо разработанной последовательности реакций: [2 + 4]- и [2 + 2]-циклоприсоединения.

Наконец, важный аспект предварительного изучения целевой структуры состоит в ретросинтетическом удалении всех тех ее фрагментов и группировок, которые не являются принципиально значимыми для разработки стратегической концепции. Результатом таких операций является выявление стратегического кора молекулы. Для достижения этой цели могут быть использованы самые разнообразные ретросинтетические операции, как было показано выше на многочисленных примерах.

Порядок, в котором были перечислены общие рекомендации, никоим образом не следует рассматривать как предпочтительную последовательность шагов ретросинтетического анализа. Для практических целей все эти рекомендации целесообразно одновременно иметь в виду не только в начале анализа, но на всем протяжении «нисхождения» от целевой структуры к простым исходным соединениям.

Можно, наверное, не упоминать о том, что оптимальный путь должен включать наиболее эффективные синтетические методы, обеспечивающие максимальные выходы и селективность реакций на стадиях. К тому же разряду очевидных требований относится простота операций, необходимых для выделения и очистки продуктов реакций, а такие технические задачи могут, как уже упоминалось, оказаться ахиллесовой пятой самой блистательной во всех остальных отношениях синтетической схемы.

Несомненно, приведенные выше рекомендации вполне очевидны - их мог бы сформулировать любой химик еще в 1920-х годах. Однако только достигнутые в последние десятилетие успехи в развитии новых синтетических методов позволили превратить их из умозрительных благих пожеланий в надежную систему мышления, опирающуюся на прочный методический фундамент.