Антибиотикорезистентность

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1. Модификация мишени действия.

2. Инактивация антибиотика.

. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

. Защита мишени.

.Модификация мишени действия антибиотика. Структура мишеней действия антибиотика подвержена изменчивости в результате мутаций в кодирующих их генах. Часть таких изменений может привести к снижению (или утрате) способности мишени связываться с антибиотиком.

. Инактивация антибиотика. Механизмы инактивации (ферментативного разрушения) существовали у бактерий задолго до начала использования этих веществ в качестве антибактериальных препаратов. Скорее всего, они выполняли функции защиты от собственного антибиотика. В последующем детерминанты резистентности распространились среди возбудителей инфекционных болезней.

. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). Известны, как минимум, четыре больших семейства транспортных систем, обеспечивающих активное выведение экзогенных веществ (в том числе и антибиотика) из бактериальной клетки. «Базовая» активность этих систем во многом определяет уровень природной чувствительности бактерий к антибиотику. При активации выведения отмечают формирование приобретенной резистентности.

. Нарушение проницаемости оболочки микробной клетки. Этот механизм распространен, в основном, среди грамотрицательных бактерий, обладающих внешней мембраной и является наименее специфичным в отношении антибиотиков разных групп. Транспорт гидрофильных антибиотиков внутрь микробной клетки осуществляется через пориновые каналы. При нарушении структуры пориновых каналов или их утрате эффективность транспорта антибиотика резко снижается, что проявляется в формировании устойчивости к нескольким классам препаратов.

. Защита мишени. Защита мишени относится к наименее изученным механизмам антибиотикорезистентности. Установлено, что бактерии способны синтезировать белки, предотвращающие связывание антибиотика с мишенью, причем известно, что указанные белки связываются не с антибиотиком, а с мишенью действия и каким-то образом модифицируют ее. Ранее этот механизм был известен только для тетрациклинов, однако сравнительно недавно он был описан и для хинолонов.

Мутации приводят к изменениям структурных белков (например, в структуре 30 S субъединиц рибосом, поринов или пенициллин-связывающих белков клеточной стенки) и ферментов (например, ДНК-зависимых РНК-полимераз или ДНК-гираз). Также возможны мутации в локусе гена, кодирующего чувствительность к ЛС.

Спонтанные мутации, наблюдаемые с частотой от 10~7 до 10"1г, играют очень незначительную роль в формировании резистентности.

Селекция штаммов. На фоне применения антибактериального средства часто происходит селекция штаммов, способствующая выживанию и последующему доминированию в популяции бактерий с резистентностью к ЛС. Подобным путём ряд штаммов золотистого стафилококка вырабатывает устойчивость к метициллину. Эти штаммы известны как MRSA [от англ. methicillin resistant S. aureus].

Таблица . Бактерии, наиболее часто несущие плазмиды резистентности

Плазмиды резистентности обычно представлены внехромосомными молекулами ДНК, Бактерии, наиболее часто содержащие такие плазмиды, перечислены в таблице. Плазмиды могут включать один и более генов, кодирующих синтез ферментов, осуществляющих инактивацию или модификацию ЛС, а также опосредующих быструю элиминацию ЛС из клетки. Гены множественной устойчивости могут также кодировать транспозоны, интегрированные в плазмиды, Плазмиды грамотрицательных бактерий, или R-факторы [от англ. resistance, устойчивость] могут придать устойчивость к одному или нескольким ЛС одновременно. Плазмиды способны вызывать состояние эпидемической резистентности передачей соответствующих дочерних популяций плазмид посредством бактериальной конъюгации или трансдукции.

Плазмиды - это стабильно существующие внехромосомные элементы, представляющие собой ковалентнозамкнутые кольца ДНК, способные автономно реплицироваться в бактериальной клетке. В одной клетке может одновременно находиться несколько плазмид, отвечающих за различные свойства микроорганизма, например резистентность, колициногенность, токсичность.

Бактериальные плазмиды, связанные с переносом маркеров лекарственной устойчивости в процессе конъюгации клеток, получили название R-факторов. Плазмиды резистентности R (конъюгирующие) состоят из двух компонентов - фактора переноса устойчивости RTF, обеспечивающего передачу генетической информации, и R-фактора, отвечающего за резистентность к антибиотикам. В отдельных случаях R-факторы (неконъюгирующие плазмиды) существуют в бактериальных клетках самостоятельно. Межбактериальный перенос таких R-факторов может осуществляться посредством их мобилизации и коинтеграции с конъюгирующими плазмидами. R-фактор одновременно может содержать 1-10 и более детерминант устойчивости к различным антибактериальным соединениям.