Этиология

Генетические факторы и маркеры.

В настоящее время роль генетического фактора как причины СД окончательно доказана. Это основной этиологический фактор ИНСД. СД является семейным заболеванием. Самым ранним подтверждением того, что семейная агрегация ИНСД является результатом генетического детерминирования, были исследования на близнецах. Конкордантность среди однояйцевых близнецов по ИНСД составляла 50 - 90 %. Это значительно более высокая частота, чем среди неоднояйцевых.

В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:

- наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй - за развитие инсулинорезистентности (возможно, дефект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);

- наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы β-клетками или периферическими тканями, что приводит к снижению поступления глюкозы в клетки или к снижению секреции инсулина - клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.

ИЗСД считается полигенным заболевание, в основе которого лежат по меньшей мере два мутантных диабетических гена на шестой хромосоме. Они связаны с HLA-системой (Д-локусом), которая определяет индивидуальный, генетически обусловленный ответ организма и клеток на различные антигены.

Гипотеза полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются два мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность β-клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет.

Генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с определенными генами HLA-системы, тогда как при ИНСД этой связи не наблюдается. Эти различия касаются связи диабета с определенными антигенами системы HLA, часть которых сопряжена с генами или детерминантами иммунного ответа. Антигены системы HLA располагаются на небольшом участке шестой аутосомной хромосомы, которая представляет менее 1\1000 общего генома человека. В этой хромосомной области располагается в тесной взаимосвязи большинство локусов гистосовместимости.

На шестой хромосоме идентифицировано пять локусов: А, В, С, D и DR. Считается, что локус А контролирует 20 антигенов, локус В - 32, локус С - 6, локус D - 11 и локус DR - 7 антигенов системы HLA. Антигены локусов А, В, С и DR определяются серологическими методами, а локуса D - более сложной методикой с применением смешанной культуры лимфоцитов. Антигены локусов А, В и С обнаруживаются во всех клетках организма, содержащих ядра, тогда как антигены локуса D (DR, Drw) выявляются в клетках, способных образовывать антитела, то есть в В-лимфоцитах, а также в макрофагах. Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLA расположен ген (Ir) специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и D, находятся гены, ответственные за синтез второго и четвертого компонентов комплемента, а также фактора В, или пропердина.

В последние годы установлено, что у больных страдающих ИЗСД, чаще выявляются два антигена HLA: В8 и В15, причем в западноевропейских популяциях этот тип диабета сочетается со специфическими аллелями В8 и В15, тогда как в США - В8.

Проведенные совместно с Ю.М. Зарецкой (1981 год) исследования показали большую фенотипическую частоту антигена В8 у больных ИЗСД по сравнению с группой больных ИНСД, а показатель относительного риска ИЗСД при обладании этим антигеном значительно выше (в 5.8 раз), чем при ИНСД.

Считается, что при наличии у пациента HLA В8 риск заболеть ИЗСД увеличивается в 2.5 - 3 раза, HLA В15 - в 2 - 2.5 раза, HLA В8 + В15 - в 9.5 - 10 раз, HLA DR3 - в 3.5 - 4 раза, HLA D4 - 4.5 - 5 раз, HLA DR3 + DR4 - в 9- 9.5 раз.

Изучение локуса D показало, что диабет первого типа преимущественно сочетается с наличием антигенов DR3 и DR4, они обнаруживаются почти у 95 % больных ИЗСД, в то время как в здоровой популяции - у 16 %. Генотипы DR2 и DR5, наоборот, рассматриваются как гены-протекторы, защищающие от развития ИЗСД.

Наследование ИЗСД, вероятно, определяется группой генов, а не одиночным геном; возможно также, что определенная группа генов высокого риска обеспечивает рецессивный тип наследования. Не исключено, что имеются два гена (или две группы генов), способствующих развитию болезни, детерминируя предрасположенность β-клеток поджелудочной железы к повреждению.