Долговременные приспособительные реакции развиваются постепенно при длительном действии на организм гипоксии. Они сохраняются все время, пока действует гипоксия, и даже некоторый период после прекращения ее действия. Такие реакции в физиологических условиях наблюдаются у жителей высокогорья, альпинистов, часто поднимающихся в горы, у спортсменов, которые подвергаются гипоксии во время физических тренировок. В условиях патологии долговременные приспособительные реакции развиваются при хронической сердечно-сосудистой недостаточности, связанной с заболеваниями сердца и сосудов, при хронических заболеваниях легких, при длительных анемических состояниях и др. Необходимо подчеркнуть, что организм, тренированный гипоксией, легко переносит умеренное кислородное голодание без развития срочных приспособительных реакций. Если же действует сильный гипоксический фактор, в тренированном организме быстро возникают мощные приспособительные изменения, описанные выше. В тех же условиях у нетренированного человека быстро появляется угнетение дыхания и кровообращения, и он может погибнуть.
Характерным для долговременных приспособительных процессов является гипертрофия или гиперплазия клеток органов, принимающих участие в приспособлении к гипоксии. Развивается гипертрофия миокарда наряду с увеличением в нем числа капилляров и повышением эффективности использования кислорода. Возрастают емкость грудной клетки и мощность дыхательной мускулатуры, увеличивается дыхательная поверхность легких за счет возрастания числа альвеол. Повышаются число эритроцитов в периферической крови и способность гемоглобина присоединять и отдавать кислород. Возрастает устойчивость мозга, центров кровообращения и дыхания к гипоксии и недостатку энергии. В клетках указанных органов и систем активизируются биологическое окисление и гликолиз, увеличиваются число митохондрий и количество их крист, сами митохондрии увеличиваются в объеме, возрастают активность ферментов тканевого дыхания и их устойчивость к тяжелой гипоксии.