К дизайну новых лекарственных средств

Любое серьезное современное исследование в области создания биологически активных веществ включает элементы молекулярного дизайна.

Развитие атеросклероза - основного фактора, ответственного за ишемическую болезнь сердца, - критически зависит от повышенного содержания в плазме крови холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности. Возможный путь к созданию средств борьбы с гиперхолестеринемией может заключаться в поисках соединений, влияющих на биосинтез холестерина. Длинная последовательность реакций, ведущих от ацетилкофермента А к холестерину, была установлена еще в начале 1960-х годов. Одна из ключевых стадий этой последовательности - восстановление 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А (НМО-СоА) в мевалонат. Интенсивный поиск соединений, способных блокировать эту стадию, привел к открытию метаболитов грибов - компактна и мевинолина - эффективных ингибиторов НМО-СоА-редуктазы. Мевинолин был введен в клиническую практику как эффективное лекарственное средство, снижающее уровень холестерина в плазме крови.

Подробное исследование механизма действия этих ингибиторов позволило предположить, что их биологическая активность связана прежде всего с наличием остатка р-гидроксилактона, очевидно из-за структурного сходства этого фрагмента с естественным субстратом фермента. Это предположение было положено в основу дизайна ряда более доступных синтетических аналогов природных ингибиторов. Некоторые из них, показали очень высокую активность как гипохолестеринемические агенты. (Строго говоря, это пример далек от того идеального функционально-ориентированного молекулярного дизайна, который декларирован в начале этого раздела. Это почти традиционный синтез многочисленных аналогов природных биологически активных соединений. Однако от чисто традиционного его отличает понимание причины ингибирования фермента, учет которых, конечно, сужает поле поисков по сравнению со слепым эмпирическим перебором).

Острейшая сегодняшняя проблема - создание средств против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Не приходится удивляться тому, что к решению этой огромной сложности проблемы прилагаются огромные усилия. Прежде всего, необходимо было получить подробную информацию о структуре компонентов вируса и биохимии его взаимодействия с клетками хозяина. Накопленные данные были далее использованы для выявления наиболее уязвимых компонентов ВИЧ как мишеней для атаки сконструированного химического агента. Внимание исследователей сосредоточилось на специфической протеазе вируса (ВИЧП), и начались энергичные поиски ингибиторов этого фермента. Как это обычно бывает, при дизайне оптимальной структуры специфических ингибиторов ВИЧП применялись существенно различные подходы. Ниже мы обсудим только один из них, который представляется особенно поучительным примером таких исследований. Мы выбрали его из-за нетривиальности подхода, приведшего к открытию группы экзотических ингибиторов ВИЧП среди (как это ни странным покажется!) производных,., фуллеренов (конкретнее бакибола).

Исследования структуры активного центра ВИЧП показали, что он имеет форму открытого с одного конца цилиндра, внутренняя поверхность которого выстлана почти исключительно остатками гидрофобных аминокислот. Внутренний диаметр пустой полости этого цилиндра оказался приблизительно равным диаметру молекулы бакибола. Выполненное группой Кеньона тщательное компьютерное моделирование показало, что С60 превосходно укладывается в активном центре ВИЧП и способен прочно связываться с ним за счет гидрофобных взаимодействий. Благодаря эффективным ван- дерваальсовым контактам между С60 и поверхностью активного сайта, большая часть последней (около 298 А2) оказывается выведенной из контактов со средой (растворителем) и тем самым практически блокированной. Установленная таким образом пространственная и химическая комплиментарность делала поиски ингибиторов ВИЧП среди производных бакибола предприятием, почти «обреченным» на успех.