К дизайну новых лекарственных средств

Первыми прошли проверку метанофуллереновые производные, получаемые путем присоединения генерируемых in situ замещенных диарилкарбенов к одной из двойных связей бакибола с последующей обычной трансформацией карбоксамидных групп в боковых цепях. Бис-сук- циноиламидопроизводное оказалось растворимым в воде при рН > 7 и представлялось особенно многообещающим кандидатом на изучение его биологической активности. Компьютерное моделирование показало, что в комплексе этого соединения с ВИЧП фуллереновый кор помещается в центре активного сайта фермента, а гидрофильные боковые цепи ориентированы наружу, в водный раствор. Согласно экспериментальным данным, соединение обнаруживает значительную активность как конкурентный ингибитор ВИЧП. В дополнение к этому было найдено, что соединение ингибирует действие ВИЧ-1 инфицированных периферийных моноядерных клеток крови человека при отсутствии цитотоксичности по отношению к неинфицированным клеткам.

Эти результаты подтвердили справедливость исходной концепции связывания и вдохновили авторов работы на поиски возможностей улучшить ин- гибирующий эффект. Более подробный анализ модели позволил предположить, что связывание бакибола с ВИЧП можно значительно усилить, если вандерваальсовы взаимодействия дополнить солевыми (ионными) мостиками с двумя остатками аспарагина, присутствующими в каталитическом центре фермента. Таким образом, молекулу фуллеренового ингибитора следовало оснастить должным образом расположенными основными функциями, способными взаимодействовать с карбоксильными группами. Молекулярное моделирование, выполненное для 1,4-диамина, показало, что в комплексе этого соединения с ВИЧП аминогруппы расположены в тесной близости к аспартатным карбоксильным группам и, следовательно, способны образовывать желанные солевые мостики. Таким образом, в целом связывание должно значительно усилиться, т.е. препарат должен стать лучшим ингибитором ВИЧП, чем первоначально испытанное соединение.

Было бы, конечно, преждевременно даже рассуждать о возможности развития антивирусной терапии на основе производных фуллерена, хотя бы потому, что существующие методы получения самих фуллеренов, даже наиболее доступного из них - бакибола, и их дороговизна не позволяют оперировать килограммами и тоннами этих соединений (т. е. о масштабах, нужных для практической медицины, речь пока не идет). Тем не менее, примененный в этом исследовании подход представляется чрезвычайно многообещающим, поскольку основывается на четко сформулированных и проверяемых предположениях.

Может быть, имеет смысл здесь заметить, что «чисто академические», «оторванные от жизни» исследования фуллеренов, истоки открытия которых, как помнит читатель, лежали далеко за пределами не только земных нужд, но и Солнечной системы, соприкоснулись сейчас с перспективами решения одной из острейших, глобальных проблем современной медицины. Впрочем, о значении фундаментальных научных исследований мы уже много говорили в первой главе нашей книги, да и без нас об этом сказано предостаточно (жаль только, что те, от кого зависит финансирование науки на Украине, не слышат эти доводы).

Теперь рассмотрим пример, относящийся к исследованиям нового, недавно вышедшего на сцену класса исключительно перспективных противоопухолевых агентов - природных соединений, называемых ендииновыми антибиотиками. Но сначала следует очень коротко рассказать об одном из принципов химиотерапии опухолей, при котором мишенью терапевтического воздействия является ДНК опухолевых клеток.

Биохимически опухолевые клетки практически неотличимы от нормальных. Бесчисленные работы типа: «Уровень (чего-то) в клетках печени в норме и патологии» не привели к желанному обнаружению каких-либо биохимических систем, специфичных для опухолей и представляющих перспективную мишень для атаки подходящего агента, что позволило бы селективно воздействовать на опухоль, но не на нормальные ткани. Феноменологически единственное кардинальное отличие опухолевой ткани от нормальной - это быстрый неконтролируемый рост. Вот на этом и строится рассматриваемая стратегия химиотерапии в онкологии.