К дизайну новых лекарственных средств

Общей и наиболее значительной особенностью этого нового класса антибиотиков является их исключительная активность как противоопухолевых агентов. Так, каликеамицин γ11 примерно в 4000 раз более активен, чем наиболее мощный применяемый в клинике антибиотик адриамипин. Сам он из-за своей высокой токсичности не может применяться в медицине, однако конъюгаты его производных с моноклональными антителами, селективными по отношению к опухоли, обнаруживают многообещающие свойства: высокую активность против опухолей при низкой токсичности (поясним, что использование подобных антител обеспечивает возможность целевой доставки агента к тканям-мишеням, т. е. в данном случае к опухоли. Само по себе это не влияет на общую токсичность антибиотика, но позволяет резко снизить терапевтическую дозу). Эсперамицин A1 обнаруживает мощную активность против ряда модельных опухолей мышей при исключительно низких дозах (примерно 100 нг/кг) и сейчас проходит II фазу клинических испытаний.

Многочисленными экспериментами in vitro и in vivo было установлено, что биологической мишенью ендииновых антибиотиков является ДНК и что повреждение, вызываемое ими, состоит в разрыве цепей ДНК, причем в зависимости от природы агента могут происходить как одно-, так и двунитевые разрывы. На характер действия антибиотика влияет также природа углеводных фрагментов молекулы. Например, нативный эсперамицин вызывает однонитевое расщепление ДНК, тогда как его аналог, полученный частичным гидролизом углеводной цепи, обнаруживает способность осуществлять двунитевое расщепление ДНК.

Ендииновые антибиотики по характеру воздействия на ДНК сайт-селективны. Например, при обработке ДНК каликеамицином γ11 основная часть разрывов приходится на фрагменты (сайты) ТССТ и СТСТ. Узнавание сайтов ДНК и эффективность связывания с ними определяется взаимодействием ДНК с углеводными и/или ароматическими остатками антибиотика. Так, согласно результатам исследования с помощью ЯМР, антибиотик в растворе принимает развернутую и высоко организованную конформацию, особенно хорошо приспособленную для связывания с малой бороздкой ДНК. При этом критически важным для селективности и эффективности связывания является контакт с олигосахаридным доменом антибиотика. Деструкция ДНК может достигаться также и при действии каликеамицинона, агликона антибиотика. В этом случае требуется гораздо более высокая концентрация агента, а реакция протекает неселективно и преимущественно путем расщепления единичной нити. В то же время было показано, что синтетический олигосахарид, идентичный углеводной составляющей, связывается с тем же сайтом ДНК, что и исходное природное соединение, и такое связывание может полностью блокировать расщепление ДНК антибиотиком.

Ендииновый фрагмент, являющийся наиболее заметной и характерной структурной особенностью описанных антибиотиков, ответственен за расщепление нитей ДНК, вызываемое этими агентами. Само расщепление представляет собой конечный результат последовательности нескольких реакций ендииновой системы.

Наличие в этих антибиотиках ендииновой группировки и гемолитический характер вызываемых ими повреждений ДНК привели к заключению о ключевой роли циклоароматизации Бергмана в химизме взаимодействия этих агентов с ДНК. Правомерность такого предположения была подтверждена изучением различных аспектов реакционной способности ендииновых антибиотиков в сочетании с данными по их реакциям с нативной ДНК или синтетическими олигонуклеотидами. На основании результатов таких исследований было сформулировано вполне удовлетворительное общее для всей этой группы антибиотиков описание химических событий, ведущих в конечном счете к расщеплению молекулы ДНК.

Разумеется, приведенное выше образное описание представляет собой известное упрощение, поскольку при функционировании ендииновых антибиотиков в определенной степени происходит взаимодействие упоминавшихся систем и «устройств». Тем не менее, выяснение основных принципов, использованных Природой при изобретении этого вида «оружия», значительно облегчило поиски, направленные на разработку искусственно созданных аналогов ендииновых антибиотиков с аналогичной или модифицированной картиной биологической активности. Конечная цель этих исследований состоит в том, чтобы создать действующую модель упомянутых антибиотиков, способную осуществлять аналогичное повреждение ДНК опухолевых клеток и пригодную в качестве противоракового лекарственного средства. В химических терминах это означает, что такие потенциальные лекарственные средства должны обладать следующими особенностями: