К дизайну новых лекарственных средств

В стационарной фазе жизни клетки ее ДНК в плотно упакованных хромосомах почти недоступна для внешних повреждающих воздействий. Напротив, при делении клеток (митозе) хромосомы развернуты, ДНК почти обнажена и в таком состоянии уязвима для повреждающего воздействия внешних факторов (химические агенты, облучение и т.п.). Это значит, что агенты, способные вызывать повреждения ДНК, особенно активны по отношению к клеткам быстро пролиферирующих тканей, а это прежде всего ткани опухолей (и ткани кроветворных органов). Химиотерапия опухолей рассматриваемого типа - это прежде всего действие веществ, повреждающих ДНК, и потому губительных для атакованных клеток (а это, как мы только что сказали, клетки опухолей и, к сожалению, кроветворных органов). Ендииновые антибиотики также относятся к классу веществ, вызывающих повреждения ДНК. Кроме того, у них есть одна важная с точки зрения химиотерапии особенность. Дело в том, что генетический аппарат клетки устроен очень надежно и предусматривает механизмы исправления случайных повреждений. В частности, при повреждении одной из комплементарных нитей ДНК соответствующие системы ферментов способны «вырезать» из нее дефектный участок и достраивать вместо него исходный, пользуясь неповрежденной второй нитью как матрицей. В связи с этим двунитевое повреждение, осуществляемое некоторыми ендииновыми антибиотиками (см. ниже), оказывается не подлежащим репарации, т. е. необратимым.

История ендиинов началась в 1965 г. с выделения нового противоопухолевого антибиотика, неокарциностатина из культуральной жидкости Streptomyces carzinostaticus var. F-41. Первоначально этот антибиотик был охарактеризован как простой белок с молекулярной массой около 11000, первичная структура которого была вскоре установлена. Из-за своей противоопухолевой активности в сочетании с низкой токсичностью неокар- циностатин быстро нашел применение при лечении рака поджелудочной железы, рака желудка и лейкемии. Было установлено, что первичная атака неокарциностатина направлена на ДНК и вызывает разрыв ее нитей как in vivo, так и in vitro. Для его активности необходимо присутствие тиолсодержащих кофакторов (таких, как тиогликолят). Особенно удивительным был тот факт, что действие этого антибиотика вполне аналогично действию радиации - классического ДНК повреждающего агента, генерирующего радикалы. Это было наиболее неожиданным и непонятным типом активности для антибиотика, для которого была принята структура более или менее обычного полипептида! Однако в 1979 г. было обнаружено, что никаких «чудес», связанных с белком, тут нет - после более тщательной очистки этого белка его активность падала до нуля, а все упомянутые выше эффекты ассоциировались с низкомолекулярным небелковым соединением, хромофором неокарциностатина (NCS-Chrom), который в нативном антибиотике неко- валентно связан с белком. Роль белкового компонента - просто защита этого (в свободном состоянии очень лабильного) соединения.

Структура активного компонента, установленная группой Эдо в 1985 г., оказалась абсолютно беспрецедентной - присутствующую в нем бициклододекадиендииновую систему никогда раньше не обнаруживали в природе и не синтезировали в лаборатории. К счастью, несколько моноциклических сопряженных ендиинов уже были получены в ходе исследований совсем другого плана, так что экспериментальные данные по их реакционной способности послужили определенными указаниями для понимания химических механизмов биологической активности.

Более пятнадцати лет после своего открытия неокарциностатин оставался единственным известным антибиотиком с такой уникальной картиной повреждающего действия на ДНК. Однако интенсивные поиски других природных соединений с подобной активностью привели к обнаружению нескольких других антибиотиков, содержащих ендииновый фрагмент. Так, в 1987 г. почти одновременно из культуры Асtinотаdиrа vеrrисоsоsроrа, собранного в Аргентине, и из культуральной жидкости Micromonospora есhinоsроrа sр. саliсhепis (грибов из образца почвы, взятого в Техасе) были выделены антибиотики эсперамицин А1 и каликеамицин γ11, соответственно. За этим последовали дайнемицин А, продуцируемый Мicrотопоsроrа сhestinа (плесень, выращенная из образцов почвы из штата Гуджарат, Индия), и кедарцидин, продуцируемый новым штаммом актиномицетов. Разнообразие географических районов и организмов-продуцентов ясно указывает на широкую (хотя раньше и не заподозренную!) распространенность ендиинов в Природе. Смело можно предположить, что еще многие антибиотики, принадлежащие к этому семейству, ждут своего открытия.